Inmunoterapia: el superhéroe que todos llevamos dentro

Santiago Costas//

Hoy en día, la palabra quimioterapia asusta casi tanto como la palabra cáncer. Según la OMS, el cáncer es la segunda enfermedad que causa más muertes en el mundo pero las estrategias de quimio y radioterapia se están quedando atrás como herramientas contra él, debido a sus largas listas de efectos secundarios. Cada vez es más necesario el desarrollo de nuevas técnicas, más específicas y que minimicen estos efectos colaterales. Una de las estrategias por la que los científicos están apostando más en estos últimos años es la inmunoterapia, una forma de utilizar el sistema inmune para destruir el cáncer desde dentro.

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Ilustración de  Pimpilipausa

La cosa va de cáncer

Hablar de inmunoterapia contra el cáncer o inmunooncología es hablar de esa escurridiza y malévola enfermedad que nos trae a todos de cabeza: el cáncer. Todos, de una manera u otra, estamos familiarizados con esta palabra y sobre todo con sus consecuencias. Sin embargo, hablar de cáncer consiste en hablar de algo más que tumores o células tumorales; ciclo celular, sistema inmune, inflamación y otros muchos términos aparecen en una ecuación que incluso los mejores científicos en este campo reconocen que no saben cómo plantear, y más aún resolver.

Las células en nuestro cuerpo están continuamente proliferando y muriendo, renovando los tejidos en un intento de que todo funcione perfectamente, como un reloj suizo. Estos procesos de división y muerte celular están programados, es decir, están inscritos en nuestro ADN de tal manera que todas las células saben lo que tienen que hacer y cuándo lo tienen que hacer. Sin embargo, estos procesos son extremadamente complejos y ocurren a una velocidad pasmosa de tal manera que, al igual que esa famosa mariposa que provocaba un tsunami en la otra punta del planeta por aletear sus alas, pequeñas y a veces no tan pequeñas variaciones en las células pueden acabar descontrolando estos procesos y generar células rebeldes que empiezan a proliferar a gran velocidad, sin miedo a la muerte y olvidándose de la función para la que fueron diseñadas. Esto es lo que nosotros llamamos células tumorales, que si siguen progresando podrán provocar la enfermedad llamada cáncer.

Estos pequeños patitos feos podrían parecer algo muy raro, un evento que ocurre en contadas ocasiones. Pero si los seres humanos somos imperfectos, las células humanas más, y estas células tumorales aparecen con más frecuencia de la que nos podemos imaginar. Afortunadamente, la sabia evolución diseñó un modo de combatir estas células aberrantes y descontroladas que surgen en nuestro propio cuerpo: utilizar el sistema inmune, un sistema que ya se encargaba de destruir a las bacterias y los virus que nos atacaban desde fuera. Aparte de defendernos de los elementos extraños del exterior, el sistema inmune también nos defiende de aquellas células que pueden desestabilizar los tejidos como lo son las células tumorales. En su crecimiento descontrolado, las células tumorales se olvidan de peinarse y vestirse de la manera adecuada que dicta el estricto protocolo de nuestro ADN y que siguen todas y cada una del resto de células de nuestro cuerpo. Es ese momento el que aprovechan los grandes guardias de seguridad de nuestro sistema inmune para encontrarlas y destruirlas sin causar mayor alboroto. Las células del sistema inmune protagonistas de esta búsqueda y captura son los linfocitos T y las células NK (Natural Killer).

Pero las células tumorales son muy escurridizas y algunas más listas que otras consiguen esquivar estos mecanismos de seguridad y desarrollarse por completo generando una gran masa tumoral y finalmente, cáncer.

Todo esto es muy interesante para saber qué es un tumor, el cáncer y cómo se relaciona con nuestro cuerpo pero… ¿dónde aparece la inmunoterapia en todo este entramado celular?

Todo empezó con una ironía. Historia de la inmunoterapia

La historia de la inmunoterapia empieza a finales del s.XIX en un hospital de la Segunda Avenida de Nueva York, EEUU, con una sofisticada y delicada operación que hoy en día sería impensable: inyectar una buena dosis de Streptococcos pyogenes (bacteria que causa una enfermedad llamada erisipela, entre otras) directamente sobre el tumor de un pobre paciente que no respondía a los tratamientos antitumorales de la época. Lo mejor para sacar un clavo es utilizar otro clavo, en este caso, aún más afilado.

A pesar de lo que podría pensarse, este experimento estaba muy bien diseñado y los resultados que se obtuvieron revolucionaron la forma de entender y enfrentarse a los tumores. El paciente, al cual le daban 3 meses de vida, sobrevivió 8 años más tras una desaparición casi completa del tumor y el artífice de este gran logro científico, el Dr. William B. Coley, es considerado desde entonces padre de la inmunoterapia contra el cáncer.

Lo que el Dr. Coley previó de manera tan acertada es que las bacterias activarían mecanismos intrínsecos dentro del cuerpo que fueran capaces de destruir el tumor. Esos mecanismos son los mecanismos reguladores del sistema inmune, y nacía así el concepto de inmunoterapia.

El sistema inmune está formado por más de 20 tipos celulares distintos y todos trabajan de forma conjunta como un ejército letal para detectar y destruir todo aquello que pueda perjudicar al cuerpo humano, ya venga del exterior, como bacterias y virus patógenos, o del interior, como las células tumorales. Las células del sistema inmune patrullan día y noche buscando moléculas extrañas y cuando las encuentran, activan la alarma y descargan  sus armas contra ellas. Sin embargo, las células tumorales son capaces de sobrevivir a este control policial exhaustivo escondiendo las moléculas de su superficie que alertan al sistema inmune o mostrando otras que en vez de activarlo, lo inactivan, y de esta manera pasan desapercibidas y pueden proliferar tranquilamente.

La idea básica de la inmunoterapia contra el cáncer consiste en utilizar ese potencial intrínseco que tienen las células del sistema inmune para destruir las células tumorales. Gran parte de su diseño original fue para destruir este tipo de células aberrantes pero por distintas razones son incapaces de activarse correctamente, por lo que si conseguimos revertir esta inactivación obtendremos unas potentes armas.

A lo largo de los años, han ido surgiendo distintas estrategias de inmunoterapia. Las primeras siguieron los pasos del famoso doctor de la Segunda Avenida utilizando bacterias en forma de vacuna, la vacuna BGC. Esta vacuna ha sido utilizada como protección frente a la tuberculosis pero se ha visto (y ya es clínicamente viable) que ofrece una gran respuesta frente al cáncer de vejiga. Básicamente lo que hacen estas bacterias, que en este caso están modificadas para no causar enfermedades como las del Dr. Coley, es activar al sistema inmune de forma general al reconocerlas como elemento extraño. Otra estrategia consiste en introducir activadores generales del sistema inmune llamados citoquinas. Estas citoquinas son una serie de moléculas como la IL-2 o IFN-α que actúan sobre varios tipos celulares o mecanismos reguladores a la vez, de tal manera que consiguen activar de manera general al sistema inmune, al igual que la terapia anterior. Estas terapias son interesantes y se ha observado una gran mejora en los pacientes pero la respuesta que generan en el cuerpo es demasiado general o inespecífica, tanto que en ocasiones genera gran cantidad de efectos adversos o incluso fenómenos de autoinmunidad.

Terapias prometedoras

A la vista de esto, se han empezado a desarrollar terapias que activen células concretas del sistema inmune o dirijan sus acciones específicamente contra el tumor, minimizando los efectos secundarios.

Una forma de dirigir estas células solamente hacia el tumor es utilizando anticuerpos. Los anticuerpos son unas proteínas con forma de Y que liberan los linfocitos B, otro departamento de la armada del sistema inmune. Estas proteínas pueden unirse a moléculas concretas del tumor y servir como aviso para que los linfocitos T o células NK lo destruyan. Lo interesante de estas proteínas es que son tremendamente específicas, por lo que al introducirlas en los pacientes no causan tantos efectos secundarios.

Otra ingeniosa estrategia en esta línea consiste en emplear anticuerpos que se unan a moléculas inactivadoras del sistema inmune que muestran los tumores. Como se ha dicho antes, una forma que tienen los tumores de evadir el sistema inmune es mostrar moléculas en su membrana que inactiven a células del sistema inmune; al unirse el anticuerpo, estas moléculas ya no son capaces de inactivar a las células inmunitarias y pueden atacar al tumor sin impedimentos. Uno de los anticuerpos que más aceptación ha tenido ha sido justamente uno que se une a la molécula CTLA-4, una molécula inhibidora de los linfocitos T, que se utiliza, por ejemplo, para tratar gran cantidad de cáncer como melanomas entre otros.

Las estrategias anteriores consistían en terapias denominadas in vivo, es decir, aplicadas sobre el propio paciente mediante inyección de vacunas, moléculas activadoras o anticuerpos, y este tipo de estrategias a veces pueden ser complicadas de aplicar. Sin embargo, en los últimos años ha tenido un gran avance otro tipo de terapias denominadas ex vivo en las que en vez de activar a las células del sistema inmune dentro del cuerpo, se activan fuera de él y luego, tras activarse, se reintroducen en el paciente. Consisten en entrenar a las células inmunitarias para que reconozcan mejor a las células tumorales y sean más efectivas.

La mayor parte de estas terapias se encuentran todavía en fase de experimentación pero cada vez se ven resultados más prometedores. Una de las formas de abordar esto consiste en extraer los linfocitos T y células NK directamente del tumor. Estas células se encuentran entre las células tumorales pero de forma inactivada, debido a todos los trucos que los tumores han ideado para sobrevivir. Sin embargo, su potencial sigue estando latente dentro de ellas por lo que en el laboratorio se pueden activar de distintas maneras, entrenándolas para destruir al tumor y una vez entrenadas, reintroducirlas en el cuerpo y que actúen sobre él. Estos linfocitos T y células NK son difíciles de obtener de un tumor, por lo que una opción más sencilla es utilizar aquellos que están presentes en la sangre. Estas células son mucho más fáciles de extraer pero necesitan un entrenamiento especial para que sean capaces de reconocer al tumor específicamente y no causen efectos secundarios.

Lo que nos depara el futuro

En 2013 la revista científica Science publicó una lista de los 10 avances más importantes de todo el año y destacó la inmunoterapia como el mayor de todos. El concepto de utilizar las armas que ya dispone el cuerpo humano para hacer frente al cáncer es un enfoque muy novedoso y con mucho potencial, pero aún queda mucho por hacer.

Muchas estrategias novedosas se van sumando al carro de la inmunoterapia: la modificación genética de linfocitos T para que no sólo reconozcan específicamente a las células tumorales, sino que a la vez activen a otras células del sistema inmune para que les ayuden y acaben con él, o la de modificar las propias células del tumor para que produzcan factores de activación para el sistema inmune y le ataquen desde dentro son sólo algunos ejemplos de lo que se puede conseguir.

Al igual que las plantas luchan por crecer más y más para llegar a la luz y sobrevivir, las células tumorales hacen todo lo posible por lo mismo, desarrollando mecanismos de lo más ingeniosos para poder esquivar al sistema inmune, su principal enemigo. El conocimiento de la biología del tumor y la inmunología aporta nuevas herramientas y muestra puntos flacos del tumor donde poder actuar, a la vez que las nuevas técnicas de biología molecular y modificación genética hacen que todo esto sea posible. La evolución ha dotado al cuerpo humano de todo un arsenal de armas listas para actuar; sólo hace falta encontrar la manera adecuada de utilizarlas.

Para saber más:

http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full

http://www.cancer.gov/research/areas/treatment/immunotherapy-using-immune-system

http://www.cancer.gov/espanol/cancer/que-es

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